QUÉ ES UKRAIN
Ukrain es un extracto especial de celidonia mayor utilizando para el tratamiento del cáncer.Ukrain es el primer y único medicamento contra el cáncer que se
acumula en pocos minutos tras su administración en las células
cancerosas. Puesto que desencadena la apoptosis de las células del
cáncer, este medicamento sólo es tóxico para esas células cancerosas
mientras que, en contraste con la quimioterapia, a dosis terapéuticas
deja indemnes a las células sanas.
En 2004 y 2006 el Dr. Wassil Nowicky, autor del medicamento, fue candidato al Premio Nobel de Química.
Presentación sobre UKRAIN:
ANTEDECENTES
La celidonia mayor (Chelidonium majus L.) es bien conocida en la medicina natural basada en el uso de hierbas desde hace
más de 3.000 años. El látex de la celidonia mayor ha sido usado
principalmente para tratar verrugas en la piel. Sin embargo, el uso
interno de la celidonia es extremadamente limitado debido a su elevada
toxicidad. Gracias a un método de procesado patentado, se desarrolló un
producto que puede ser administrado por vía intravenosa y tiene
afinidad con las células cancerosas. El inventor llamó a su producto
Ukrain por su país de origen, Ucrania.
SITUACIÓN LEGAL
Este medicamento ha sido aprobado como medicación estándar contra el cáncer en los Emiratos Árabes Unidos (nº de registro
4987-6179-1), algunos países de Europa (por ejemplo, Ucrania: primera
aprobación el 18 de octubre de 1998, #3641, reaprobación el 2 de
septiembre de 2003, #3641), México (Nº 036M2005 SSA). Ukrain ha sido
también designado “Medicamento Huérfano” para el cáncer pancreático en
los EE.UU. (Solicitud de designación #03-1693) y también en Australia
(Fichero 004/009839). Ukrain ha sido presentado 264 veces en congresos y
simposios científicos internacionales como por ejemplo Congresos
Internacionales de Quimioterapia, Reuniones Anuales de la Asociación
Americana para la Investigación sobre el Cáncer, NCI (National Cancer
Institute) – Simposio EORTC sobre Nuevos Fármacos en la Terapia del
Cáncer y muchos otros. En 1997, en el 20º Congreso Internacional de
Quimioterapia celebrado en Sidney, Australia, se dedicó una reunión
sectorial completa al estudio del UKRAIN. Ukrain ha sido objeto de 257
publicaciones de investigación.
PROPIEDADES Y MECANISMO DE ACCIÓN
Ukrain es el primer y único medicamento contra el cáncer que se acumula a los pocos minutos de su administración en las células
cancerosas. Puesto que provoca la apoptosis de las células cancerosas,
este fármaco sólo es tóxico contra las células cancerosas mientras que,
en contraste con la quimioterapia, a dosis terapéuticas deja a las
células sanas indemnes.
Gracias a sus propiedades antiangiogénicas, esta medicina
encapsula los tumores, facilitando de esta manera su accesibilidad para
la cirugía.
Ukrain tiene un mecanismo de acción único que es
definitivamente diferente del de otros productos medicinales. Para
resumirlo, Ukrain induce la apoptosis de las células cancerosas mediante
la inhibición de la polimerización de la tubulina; esto produce la
detención del crecimiento celular en la fase G2M. Este mecanismo es
claramente distinto al de la gemcitabina (un análogo de la pirimidina;
en lugar de la citidina, la gemcitabina-trifosfato se acumula en la
hélice de ADN y se detiene la síntesis de ADN) y también del erlotinib
(que es un inhibidor selectivo de la tirosina-quinasa; el crecimiento
celular es detenido por el bloqueo de la transmisión de las señales de
crecimiento a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico
humano). Ukrain tiene, por tanto, un innovador mecanismo de acción,
diferente de la acción de estos dos medicamentos.
Además, esta preparación tiene un efecto inmuno-modulante,
mediante el cual mejora el estado general de los enfermos y no sólo
prolonga su vida sino que en muchos casos también afecta a la
recuperación.
Debido a su índice terapéutico (relación de la dosis
terapéutica respecto a la tóxica) de 1250 – al contrario que los
citostáticos comunes con un IT de 1,4-1,8, la gama de dosificación que
ha sido tóxica para las células del cáncer no tuvo ningún efecto nocivo
en el cuerpo del enfermo. Probablemente este es el motivo por el que
Ukrain no provoca necrosis tampoco cuando se administra por vía
intramuscular. Esta capacidad única ha sido demostrada en muchos
estudios por investigadores de diversos países en un total de 16 línea
celulares malignas y 9 normales:
• Hohenwarter et al, 1992: líneas celulares de
osteosarcoma y melanoma humanos; células endoteliales humanas de la
vena umbilical.
• Cordes et al, 2002: líneas celulares tumorosas
humanas MDA-MB-231 (mama), PA-TU-8902 (páncreas), CCL-221
(colorrectal), U-138MG (glioblastoma); células fibroblásticas de piel y
pulmón humanos HSF1, HSF2 y CCD32-LU.
• Roublevskaia et al, 2000 (Investigación contra el
cáncer): Líneas celulares de carcinoma ME180 y A431; queratinocitos
humanos normales HaCaT.
• Gagliano et al, 2007: líneas celulares de glioblastoma MI T60, T63 y glioblastoma.
• Habermehl et al, 2006: Linfoma T Jurkat A3,
caspasa-9 DN que expresa Jurkat, caspasa-8 y FADD Jurkat negativo,
Jurkat A3 resistente a CD95/TRAIL, y Bcl-2 sobreexpresando células
Jurkat; células de control Jurkat J16, cFLIP-L que expresa células
Jurkat.
• Panzer et al, 1998: carcinoma de cérvix humano HeLa y
Hs27 (fibroblastos de prepucio humano), WHCO5 (cáncer esofágico
escamoso); Graham 293 (riñón embrionario humano transformado) y Vero
(riñón de mono verde africano transformado).
229 científicos de 22 países en 58 instituciones de
investigación y universidades estatales trabajaron exhaustivamente
sobre los efectos de Ukrain. Este agente se ha revelado capaz de
inhibir la polimerización de la tubulina (Panzer 1998, Ramadani 2000),
causando la detención del ciclo celular de las células cancerosas en la
fase G2/M con sobreregulación de la ciclina CDK1 y CDK2 (Roublevskaia
et al, 2000) con inducción de la apoptosis selectiva en las células
cancerosas (Lanvers-Kaminsky et al, 2006) mediante la activación de
las caspasas mitocondriales (Habermehl et al, 2006) en un camino de
muerte celular intrínseco (Mendoza et al, 2006). Ukrain provocó también
hipo-regulación de la expresión de las metaloproteinasas (Gagliano et
al, 2006).
Muchos estudios preclínicos han demostrado la eficacia de
Ukrain contra distintas líneas celulares cancerosas humanas, incluyendo
líneas celulares resistentes al cisplatino. Uno de los más importantes
de estos estudios, la investigación en el Instituto Nacional del
Cáncer (Bethesda, Maryland, EE.UU.) donde Ukrain fue ensayado en el
panel de investigación con 60 líneas celulares de ocho tipos de cáncer
humano y se reveló malignotóxico (tóxico para las células cancerosas)
contra todas las líneas celulares cancerosas sólidas ensayadas. Puesto
que los fármacos comunes contra el cáncer son tóxicos tanto para las
células cancerosas como para las normales, éstos se denominan
citostáticos. Ukrain, por el contrario, sólo es tóxico para las células
cancerosas y por tanto se denomina un medicamento malignocitolítico.
Estos resultados preclínicos fueron después confirmados en
estudios clínicos aleatorizados y controlados así como en muchas
observaciones clínicas sobre distintos tumores malignos como el cáncer
de páncreas, colorrectal, de próstata, de pulmón, de mama, ovárico, de
estómago, melanoma y otros.
CÁNCER DE PANCREAS
Como experto líder mundial en el tratamiento del carcinoma de páncreas, el Prof. Beger de la Universidad de Ulm, Alemania, autor de
21 libros y más de 600 publicaciones científicas no estaba satisfecho
con los resultados de la terapia en este cáncer tan agresivo y estaba
buscando nuevas modalidades terapéuticas. El Prof. Berger le dedicó su
atención al medicamento Ukrain y comenzó a realizar ensayos in vitro.
En los ensayos con líneas celulares de cáncer de páncreas Jurkat,
MiaPaCa2, AsPC1, BxPC3 y THP-1, los investigadores del grupo del Prof.
Berger revelaron que Ukrain tiene fuertes efectos malignocitolíticos
sobre estas líneas celulares. El análisis mitótico reveló una detención
mitótica de las células cancerosas en la profase y/o en la metafase.
Este fue un estudio muy importante para clarificar el mecanismo de
acción exacto de Ukrain.
Una vez que los investigadores de la Universidad de Ulm habían demostrado in vitro
la eficacia de Ukrain contra las líneas celulares de cáncer de
páncreas y revelado el mecanismo de acción de Ukrain, el Prof. Berger
revisó los datos de toxicidad preclínicos, determinó la seguridad del
medicamento y realizó un ensayo clínico piloto.
En este estudio, 90 enfermos con cáncer pancreático inoperable
verificado histológicamente fueron tratados en un estudio controlado
aleatorizado en la Universidad de Ulm (Alemania). Los enfermos del
Grupo A recibieron el fármaco estándar de quimioterapia Gemcitabina
1000 mg/m2 de área corporal, los del Grupo B recibieron 20 mg. de
UKRAIN, y los del Grupo C recibieron 1000 mg/m2 de Gemcitabina seguidos
de 20 mg. de Ukrain a la semana. El índice de supervivencia después de
6 semanas fue del 26% en el grupo de la gemcitabina, del 65% en el
Grupo B de Ukrain y del 74% en el grupo de combinación. Los resultaron
demostraron que en el cáncer pancreático avanzado inoperable, los
índices de supervivencia se duplicaban utilizando UKRAIN en combinación
con gemcitabina.
El reciente estudio clínico de Gansauge et al, 2007 facilitó
datos adicionales sobre los beneficios de un tratamiento combinado
adyuvante con Ukrain y gemcitabina. El tiempo de supervivencia sin
recaída fue de 21,7 meses y la supervivencia media de 33,8 meses en
comparación con los 20,4 meses (Kurosaki et al, 2004), lo que resulta
una clara mejora si lo comparamos con la literatura. Las tasas de
supervivencia actuariales fueron del 86,7% después de un año, 76,6%
después de dos años, 46,7% después de tres años y 23,3% después de
cinco años (estos enfermos están todavía vivos).
Una vez más, esta publicación respalda la eficacia (y
seguridad) del uso de Ukrain puesto que demuestra una prolongación
considerable de la supervivencia en comparación con lo que conocemos
por la literatura.
Los enfermos del estudio de Gansauge et al, 2002 sobre el
tratamiento paliativo del cáncer de páncreas continuaron siendo
observados después de la conclusión del estudio y se constató que
UKRAIN fue bien tolerado y podía ser administrado sin complicación a
todos los enfermos. UKRAIN representó un aumento significativo del
tiempo de supervivencia en comparación con la terapia exclusiva con
Gemcitabina. La terapia de combinación con Gemcitabina y UKRAIN no
mostró ninguna ventaja sobre la monoterapia con UKRAIN. En el grupo de
gemcitabina la supervivencia más prolongada fue de 19 meses, en el grupo
de combinación de 26 meses, mientras que el grupo de Ukrain
exclusivamente, tres enfermos vivieron más de 28 meses y estaban
todavía vivos en el momento de la publicación.
Como consecuencia de los resultados de este estudio los
doctores de la Universidad de Ulm recomiendan la monoterapia con UKRAIN
en el tratamiento paliativo del cáncer pancreático avanzado, uno de
los más agresivos y resistentes al tratamiento.
En otro estudio del Prof. Zemskov et al. (Universidad Nacional
de Medicina de Kiev, Ucrania) 42 enfermos con cáncer pancreático
verificado patológicamente fueron incluidos aleatoriamente en uno de
estos dos grupos: un grupo recibió vitamina C más UKRAIN, el grupo de
control vitamina C más el mejor tratamiento de soporte. La dosis
terapéutica de UKRAIN fue de 10 mg. por vía intravenosa cada dos días,
hasta un total de 100 mg. por enfermo. La tasa de supervivencia después
de un año era del 76% en el grupo tratado con UKRAIN en oposición al
9,5% en el grupo de control. La tasa de supervivencia era, después de
dos años, del 48% en el grupo tratado con UKRAIN con la supervivencia
más prolongada de 70 meses, y del 5% en el grupo de control. Este
estudio confirmó que los mejores resultados pueden lograrse con la
monoterapia de Ukrain.
Un total de 28 enfermos con adenocarcinoma pancreático fueron
tratados con Ukrain entre agosto de 1997 y diciembre de 2003 en la
clínica Villa Medica, en Alemania. Todos los enfermos presentaban una
enfermedad avanzada y/o metastática que hacía imposible la cirugía
radical curable. Veintiún enfermos habían sido tratados previamente con
fluorouracilo 5 o gemcitabina, pero debido al avance de la enfermedad,
esta terapia fue interrumpida. Siete enfermos rechazaban la
quimioterapia convencional. Ukrain se administró en una dosis de 20 mg.
una vez a la semana durante 4 meses (dosis total: 320 mg.) Ukrain
generalmente fue bien tolerada. Se consiguió la remisión parcial en 24
casos (85,7%) mientras que cuatro enfermos (14,3%) no respondieron al
tratamiento. Veinticuatro enfermos describieron su calidad de vida
durante el tratamiento con Ukrain como “buena” y todos los enfermos
notaron una mejoría en su estado general después del tratamiento con
Ukrain. La supervivencia media de los enfermos tratados con Ukrain fue
de 26,1 meses.
Estos resultados demuestra la eficacia de Ukrain contra uno de
los cánceres más agresivos y resistentes. Esta acción fue observada
tanto in vitro como clínicamente. este es el motivo de la amplia eficacia de este medicamento en distintos tumores.
CÁNCER COLORRECTAL
En el programa de estudio in vitro del Instituto Nacional contra el Cáncer de Bethesda, EE.UU., se examinó el efecto de
Ukrain (NSC 631570) sobre líneas celulares de cáncer de colon entre
otras (diapositiva…).
UKRAIN demostró un pronunciado efecto inhibidor del crecimiento
en las líneas celulares de cáncer colorrectal, que en concentraciones
superiores desarrollaba un efecto citolítico que conducía a una
reducción en la biomasa celular. El fluorouracilo 5, el agente de
quimioterapia estándar para tratar el cáncer de colon actualmente,
(5-FU, código atribuido: NSC 19893) fue examinado bajo idénticas
condiciones y las curvas de respuesta a la dosis para el 5-FU mostraron
la inhibición sólo en 8 líneas celulares de cáncer de colon humano en
una concentración de muestra de 10-3.5 molares, que es 10 veces superior
a la concentración de Ukrain. No pudo lograrse ningún efecto letal con
5-FU sobre células de cáncer de colon humano con este método; no
obstante, el NCI valoró que la actividad anticancerosa de este
compuesto era destacada. Las líneas de efecto por dosis del
fluorouracilo 5 eran mucho más planas que las de Ukrain y sólo en casos
individuales y dosis extremadamente elevadas, presentaban la
inhibición completa del crecimiento, pero ningún efecto
malignocitolítico como en el caso de Ukrain (diapositiva ). En este
estudio, Ukrain confirmó su efecto malignocitolítico.
Estos prometedores resultados fueron confirmados en dos
ensayos clínicos aleatorizados. 96 enfermos con carcinomas
colorrectales fueron incluidos en un estudio aleatorizado dirigido por
el Prof. Susak y el Prof. Zemskov (Universidad Nacional de Medicina de
Kiev, Ucrania). 48 enfermos fueron tratados con UKRAIN (15 de ellos con
tumores colorrectales con metastatización y 33 sin metastatización) y
48 enfermos fueron tratados con el medicamento de quimioterapia 5-FU y
radioterapia. La tasa de supervivencia después de 21 meses fue del 78%
en el grupo tratado con UKRAIN y del 33% en el grupo tratado con 5-FU y
radioterapia.
En otro ensayo, 48 enfermos con carcinomas rectales
participaron en un estudio aleatorizado realizado por el Acad. Bondar y
el Prof. Borota (Centro Regional del Cáncer, Universidad de Medicina
de Donetsk, Ucrania). 24 enfermos recibieron radioterapia en dosis
altas y una serie terapéutica de 5-FU antes de la operación, y otros 24
enfermos recibieron una serie de terapia con UKRAIN antes de la
operación (10 mg. cada dos días, hasta un total de 60 mg.) y una serie
después de la operación (hasta un total de 40 mg.) Durante los 14 meses
siguientes, el 25% de los enfermos que habían recibido 5-FU y
radioterapia sufrieron recaídas pero sólo el 8,3% de los enfermos que
habían recibido UKRAIN. En los dos años posteriores, el 33,3% de los
enfermos que habían recibido 5-FU y radioterapia tuvieron recaídas pero
sólo el 16,7% de los enfermos que habían sido tratados con UKRAIN.
CÁNCER DE PRÓSTATA
El efecto de Ukrain sobre el cáncer de próstata ha sido estudiado por varios grupos de investigación in vitro. El grupo de la Universidad de Rochester, EE.UU., utilizó la línea celular LNCaP.Ukrain indujo cambios morfológicos alargando y dando forma de
huso a las células. La citrometría de flujo reveló un aumento,
dependiente de la dosis, en el número de células apoptóticas. A 3.5 mM,
el tratamiento con Ukrain resultó en el 73% de la fase G2/M de las
células en comparación con el 10% de células de control. Aunque el
número de células en la fase G2/M se redujo con el aumento de la dosis,
el número de células apoptóticas se incrementó. UKRAIN se reveló como
sobreregulador de la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de
la ciclina, p27 (Roublevskaia et al., 2000).
Este efecto malignocitolítico fue confirmado clínicamente. 74
enfermos con carcinoma prostático fueron incluidos en un estudio
controlado en la Clínica Villa Medica (Edenkoben, Alemania). Estos
enfermos ya habían sido tratados de acuerdo con todos los protocolos de
terapia convencionales y, debido a su recaída y/o avance de la
enfermedad no tenían a su disposición ninguna otra opción convencional.
Fueron tratados con UKRAIN y parcialmente, al mismo tiempo, con
hipertermia local, y se obtuvieron los siguientes resultados: remisión
completa (desaparición total del tumor) en el 73% de los enfermos y
remisión parcial (desaparición parcial del tumor) en el 22%, con sólo
un 5% de los enfermos que no mostraron ningún efecto sobre el avance de
la enfermedad (diapositiva…). Muchos médicos observaron también
remisiones de tumores después del tratamiento como pacientes externos
de cáncer de próstata.
CÁNCER DE MAMA
El efecto de Ukrain sobre el cáncer de mama ha sido estudiado in vitro sobre la línea celular MDA-MB-231 (Cordes et al, 2002) y también in vivo.En un estudio de la Universidad de Miami, EE.UU, ratones
BALB/C (15 animales) recibieron una inyección subcutánea de
adenocarcinoma mamario de crecimiento rápido transplantable (D1
DMBA-3). En el día 14, en el grupo que recibía tratamiento intravenoso
con Ukrain, el crecimiento tumoral se había ralentizado
significativamente (p<0.05). Estos datos indican que los efectos in vivo
de Ukrain contra el desarrollo de tumores mamarios pueden ser debidos,
al menos en parte, a su capacidad para restaurar la función citolítica
macrófaga (Sotomayor et al., 1992).
75 enfermos con cáncer de mama (fases clínicas I, II, III,
T1-3N0-2M0, edades hasta los 70 años) fueron objeto de un estudio
clínico controlado realizado en la Universidad de Grodno (Bielorrusia).
Fueron divididos en tres grupos, con 25 enfermos en cada uno. Los del
primer grupo recibieron UKRAIN con anterioridad a su operación en una
dosis de 5 mg. cada dos días, hasta una dosis total de 50 mg., mientras
que los del segundo grupo recibieron igualmente 10 mg. de UKRAIN cada
dos días hasta una dosis total de 100 mg. Los del tercer grupo (de
control) no fueron tratados con UKRAIN antes de su operación.
Después del tratamiento con UKRAIN se observó el
endurecimiento del tumor y la proliferación de tejidos conectivos. La
proporción de linfocitos T4/T8 aumentó un 30%. De ocho a diez semanas
después de la cirugía, los niveles de ESR [ratio de sedimentación
eritrocítica] (un test sanguíneo para controlar la inflamación en el
cuerpo, que rutinariamente aumenta después de una operación) se
revelaron un poco más de la mitad de elevados en los grupos que habían
recibido UKRAIN, en comparación con el grupo de control. Esto indicaba
una curación postoperatoria más rápida y una mejora en el estado
general de los enfermos de los grupos que recibieron UKRAIN.
Los enfermos que fueron tratados con una dosis superior de
UKRAIN reportaron un ligero dolor en el área cancerosa, y un ligero
aumento de la fiebre. No obstante, se observó en estos enfermos una
remisión más rápida del tumor.
Los tumores parecían estar más duros y ligeramente agrandados
después de la terapia con UKRAIN y eran más fáciles de detectar
mediante exámenes radiológicos o por ultrasonidos. Los nódulos
linfáticos estaban también endurecidos y escleróticos (fibrosos).
Gracias a este proceso de endurecimiento, bajo la influencia de UKRAIN,
los tumores y nódulos linfáticos metastáticos estaban claramente
demarcados del tejido sano y, por tanto, eran más fáciles de eliminar.
Complicaciones como linforrea (pérdida de linfa) prolongada,
necrosis de la piel (muerte del tejido epitelial), supuración de la
herida y neumonía, se produjeron todas en los enfermos de los dos
grupos de UKRAIN sólo en una proporción de la mitad respecto a las que
aparecían en enfermos del grupo de control.
En base a los resultados de este estudio, los científicos de
la Universidad de Medicina de Grodno recomendaron el uso de UKRAIN, en
una dosis superior, antes de todas las operaciones de cáncer de mama.
CÁNCER DE PULMÓN
En los ensayos del NCI, Ukrain se ha demostrado efectivo contra las dos variantes más importantes del cáncer de pulmón, el
cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de
células pequeñas (diapositiva). Su eficacia fue posteriormente
confirmada en un estudio clínico (Staniszewski et al, 1992) así como en
muchas observaciones clínicas.
MELANOMA
En varios ensayos se evaluó el efecto de Ukrain en líneas celulares de melanoma. Se reveló una alta respuesta de Ukrain en las
células de melanoma in vitro en el estudio de Hohenwarter et al, 1992.
Se estudió el efecto antimetastático de Ukrain en ratones con
melanoma B-16. Ukrain demostró que inhibía el crecimiento del tumor
primario y su metástasis (Zemskov et al., 1996).
Estos resultados fueron confirmados clínicamente. Se observó
un beneficio muy duradero (12 años de no recurrencia) en un enfermo con
un melanoma nodular maligno en fase III, zonas eco reflectoras en la
exploración por ultrasonidos del hígado y excreción de melanina
positiva indicando una metastatización en el momento del diagnóstico y
que fue posteriormente tratado con Ukrain (10 mg. i.v., dos veces por
semana) durante 21 meses (Hamler et al, 1996).
TUMORES CEREBRALES
El efecto de Ukrain en la expresión de genes y proteínas implicados en el crecimiento maligno en las células de glioblastoma
humano (cáncer cerebral) de cultivo fue investigado por el grupo de
investigación de la Universidad de Milán en Italia.
Tres líneas celulares de glioblastoma humano T60, T63 y GBM
fueron tratadas con tres concentraciones de Ukrain (0.1, 1 y 10
µmol/l). Los cultivos sin tratar sirvieron como control. La dosis alta
(10 µmol/l) redujo significativamente la proliferación celular después
de 48 h. y 72 h. Había también una tendencia a la hipo-regulación del
MMP-2 y el SPARC 48 y 72 h. después de la incubación con Ukrain. Ukrain
influye en algunos aspectos importantes de la progresión en células de
glioblastoma humanas, como la proliferación celular y la expresión de
una proteína pivotal en los mecanismos, que lleva a una invasión de la
célula tumorosa y a la supervivencia. Por tanto, Ukrain puede tener
algún potencial para la terapia de los tumores cerebrales y bien podría
ayudar también a ampliar nuestra comprensión de los mecanismos de este
potencial anti-tumoral y quimiopreventivo (Gagliano et al, 2006).
El uso exitoso de Ukrain en los enfermos de tumores cerebrales se ilustra en los siguientes estudios de casos.
En un varón enfermo de 25 años se diagnosticó y extirpó
subtotalmente un tumor frontal del tamaño de una castaña en el lado
izquierdo. El examen histológico demostró un astrocitoma anaplástico de
grado III. El tratamiento con Ukrain se inició 7 semanas después de la
operación (ciclos de 2x20 mg iv/semana, durante 5 semanas, con
intervalos sin tratamiento de 2 semanas entre ciclos). El avance del
tumor se ralentizó y el enfermo estaba todavía en buenas condiciones dos
años más tarde (Steinacker et al, 1996).
En una enferma de 33 meses se diagnosticó y extirpó
subtotalmente un astrocitoma del nervio óptico. El tumor avanzó a lo
largo de los 52 meses siguientes. La enferma no recibió ni
quimioterapia ni radiación. El tratamiento con Ukrain se inició 52
meses después de la primera operación (2 mg a 15 mg i.v., hasta una
dosis total de 723 mg. de Ukrain a lo largo de 13 meses). El avance de
la enfermedad se ralentizó y se consiguió un estado casi estable
(Steinacker et al, 1996a).
Otro caso de una chica de 13 años con un tumor de un tamaño de
2,2 cm. en la región del septum pellucidum, extendiéndose hacia el
foramen intraventricular y obstruyendo el camino del líquido
cerebroespinal. Después de dos intervenciones previas para evacuar el
hamartoma epidural para drenar el ventrículo izquierdo debido a la
hidrocefalia, el enfermo fue sometido a una extracción parcial del
tumor. En un examen histológico se encontró un astrocitoma de célula
gigante. Tres meses después se inició el tratamiento con Ukrain (2x5 mg
i.v./semana, 6 meses) y se logró la remisión. Los nódulos tumorales
vistos en el TAC disminuyeron de tamaño, tres de cinco nódulos
tumorales no operados desaparecieron completamente y además la
obstrucción del camino CSF y el estado neurológico mejoraron (Nowicky et
al, 2003).
CÁNCER ESOFÁGICO
La eficacia de Ukrain en el cáncer esofágico se ha demostrado in vitro y después en un estudio de caso.Un enfermo con carcinoma esofágico de célula escamosa
diferenciado, inoperable de acuerdo con los exámenes clínicos y por
contraste de rayos X, fue tratado primero con 40 series de radiación
(dosis máxima), seguido por tres series de quimioterapia (cisplatina,
metotrexato, bleomicina) sin respuesta. Nueve meses después de haber
sido establecido el diagnóstico, se inició el tratamiento con Ukrain
(20 mg. cada dos días durante 2 semanas, seguido de 10 mg. cada dos días
hasta 230 mg.). El enfermo estaba libre de la recurrencia del tumor
hasta la última observación 42 meses más tarde (Vyas et al, 1996).
Es bien conocido que a menudo los agentes con resultados
preclínicos prometedores fallan en los estudios clínicos. Este no es el
caso de UKRAIN, cuyo uso clínico siempre ha confirmado los buenos
resultados preclínicos. Además, Ukrain es también efectivo en tipos de
cáncer en los que no se ha realizado un estudio in vitro hasta el momento.
CÁNCER DE VEJIGA
28 enfermos con carcinoma de vejiga fueron divididos en tres grupos para un ensayo clínico prospectivo controlado utilizando uno,
dos o tres ciclos de terapia de UKRAIN, con un intervalo de dos semanas
entre ciclos. Cada ciclo consistió en 10 mg/día por vía intravenosa a
lo largo de 10 días. Los tumores fueron evaluados por citoscopia y
ultrasonidos antes y dos semanas después del final del tratamiento. La
respuesta a la terapia (remisión completa o parcial) fue observada en
cuatro de nueve enfermos que recibieron un ciclo de UKRAIN, en cinco de
diez que recibieron dos y en ocho de nueve que recibieron tres ciclos.
En ningún caso se observó ningún crecimiento del tumor. No se
reportaron eventos adversos. Los autores concluyeron que los mejores
resultados se obtienen con un tratamiento más largo. (Uglyanica et al,
1998).
CÁNCER DE ESTÓMAGO
Hay también estudios de caso con tratamiento exitoso del cáncer de estómago con Ukrain.
PROTECCIÓN CONTRA LA RADIACIÓN
Se ha relevado que Ukrain (0.4 mg/kg i.p.) ejerce un efecto protector en el sistema endocrino de las ratas irradiadas. Los números
de receptores de hormonas tiroideas y los receptores de
glucocorticoides intracelulares se normalizaron en animales tratados
con NSC 631570 después de una irradiación corporal total de corto plazo
(1 Gy) de ratas (Luksa-Lichtenthaler et al, 2000a, b).
Los estudios en animales demostraron que el Ukrain confería
protección contra los efectos de la irradiación. Los ratones sujetos a
una radiación gamma corporal total correspondiente a LD70 – LD90,
mostraron una tasa de supervivencia significativamente mayor (aumento
del 50-60%; p<0.05) cuando se trataron intraperitonealmente con NSC
631570 a niveles de dosificación entre 0.2 mg y 1.4 mg/kg. La mayor
tasa de supervivencia se logró cuando el NSC 631570 fue administrado
entre las 6 horas anteriores y las 3 horas posteriores a la radiación.
Varios informes similares respaldan la idea de que el NSC 631570 tiene
propiedades radioprotectoras dignas de investigaciones posteriores
(Boyko et al, 1998a-d).
El efecto del NSC 631570 como agente radioprotector en piel
humana normal y fibroblastos pulmonares fue investigado utilizando
citometría de flujo. Las líneas celulares humanas con crecimiento
exponencial fueron expuestas al NSC 631570 (0.1-50 mg/ml) durante 1, 3 y
24 horas o con exposición adicional a la radiación (1-10 Gy). Las
células fueron también expuestas a NSC 631570 (1.0 mg/ml) durante 24
horas seguidas de radiación (2-8 Gy). Los criterios de valoración
examinados fueron: citotoxicidad, inducción de apoptosis, avance del
ciclo celular y expresión de las proteínas TP53 y p21. Se utilizaron
las siguientes líneas celulares: MDA-MB-231 (tumor mamario humano),
PA-TU-8902 (tumor pancreático), CCL-221 (tumor colorrectal), U-138MG
(glioblastoma), HSF1, HSF2, y CCD32-LU (todos fibroblastos de pulmón
humanos).
El NSC 631570 mostró una inhibición diferencial, dependiente
del tiempo y la dosis, del crecimiento celular. Las líneas celulares
tumorosas presentaron una mayor sensibilidad hacia el NSC 631570 que
las líneas fibroblásticas de piel y de pulmón. En combinación, NSC
631570 y la radiación mejoraron la citotoxicidad para las células
CCL-221 y U138MG, pero no para las células MDA-MB-231 o PA-TU-8902. Se
descubrió que el NSC 631570 inducía un efecto radioprotector en los
fibroblastos de piel y de pulmón humanos normales. Según la
determinación mediante una citometría de flujo, el tratamiento con NSC
631570 provocó una acumulación de CCL-221 y U-138MG en la fase G2/M. Su
efecto protector en los fibroblastos humanos normales sugirió que el
NSC 631570 podría tener propiedades beneficiosas usado clínicamente en
combinación con la radioterapia (Cordes et al, 2002).
Los médicos reportaron los efectos beneficiosos del uso
combinado de Ukrain y de la radioterapia: la radioterapia era mejor
tolerada y se aliviaban los efectos secundarios.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Analgésicos(morfina)Existen evidencias contradictorias sobre la capacidad de UKRAIN
para ejercer efectos antinoniceptivos. En la prueba algiosométrica (o
test de contorsiones) en ratones, se inyecto vía i.p. un 3% de ácido
acético a ratones previamente tratados con UKRAIN y 5 minutos después,
se anotó el número de episodios de contorsiones. No se evidenció ningún
efecto terapéutico. Sin embargo, en el test de placa caliente, UKRAIN
administrado vía i.p. a una dosis de 19 mg/kg, pero no a 9,5 mg/kg,
tuvo un efecto antinoniceptivo significativo 15-60 minutos después de
la administración. Además, la administración i.p. repetida de UKRAIN a
dosis de 2,375, 4,75, 9,5 y 19 mg/kg a lo largo de 10 días se reveló
equivalente a 0,4 mg/kg de morfina (Jagiello-Wojtowicz et al, 1996).
UKRAIN ha demostrado también que interactúa con algunos analgésicos: la
acción analgésica puede verse aumentada o perjudicada, dependiendo del
modelo de dolor usado. Se estableció que, durante el tratamiento
simultáneo con morfina y UKRAIN a lo largo de varios días, los efectos
analgésicos de la morfina, así como los de UKRAIN, eran anulados
completamente (test de contorsiones). De igual manera, el efecto
antinociceptivo de la administración tanto única como repetida de UKRAIN
era totalmente contrarrestada por la naltrexona (Jagiello-Wojtowicz et
al, 1998).
Antiepilépticos
UKRAIN mejoró significativamente (p<0.001) la acción
anticonvulsiva del valproato en un modelo de ataque inducido por
electroshock en un ratón. Esto se observó con dosis de UKRAIN DE 9,5 y
19,0 mg/kg, pero no con 4,75 mg/kg. No se observó ninguna influencia
significativa sobre la actividad de otros antiepilépticos (diazepam,
carbamazepina, difenilidantoína, fenobarbital) (Jagiello-Wojtowicz et
al, 1992).
CÁNCER TRATADO, CASOS
Cáncer uterino avanzado con lesiones neoplásicas inflitrativas
CONCLUSIÓN
Hasta la fecha UKRAIN ha sido ensayado en más de 100 líneas celulares cancerosas y ha demostrado su efecto malignotóxico contra
todas ellas, incluyendo líneas celulares de cáncer pancreático y líneas
celulares resistentes al medicamento de quimioterapia cisplatino, así
como en injertos heterólogos de tumores humanos. El amplio espectro de
eficacia de Ukrain fue confirmado en el siguiente estudio piloto. 363
enfermos de cáncer con 47 tipos diferentes de tumores fueron tratados
con UKRAIN entre septiembre de 1997 y enero de 2003 en la Clínica Villa
Medica (Edenkoben, Alemania) bajo la dirección médica del Dr.
Aschhoff. Estos enfermos ya habían agotado los medios terapéuticos
convencionales sin éxito y, por la recaída y/o avance continuado de la
enfermedad, se sometieron a la terapia con UKRAIN. En todo caso, se
lograron las proporciones siguientes de recuperación (remisión total):
cáncer de mama 31%, cáncer colorrectal 16,7%, adenocarcinoma pulmonar
7,7%, carcinoma pulmonar de células pequeñas 21%, astrocitoma (tumor
cerebral) 66,6%, neuroblastoma 60%, seminoma (cáncer testicular) 75%,
carcinoma de vejiga 50% (Aschhoff, 2003).
Los estudios de toxicidad, estudios preclínicos y clínicos
revelaron que Ukrain no es tóxico y su uso es seguro. Puesto que
provoca la apoptosis de las células cancerosas, Ukrain es tóxico sólo
para las células cancerosas mientras que, al contrario que la
quimioterapia común, deja las células sanas indemnes. Gracias a sus
propiedades antiangiogénicas, este medicamento encapsula los tumores,
haciéndolos de esta manera accesibles a la intervención quirúrgica.
Además, Ukrain tiene un efecto inmuno-modulador, mejorando de esta
forma el estado general de los enfermos y, no sólo prolonga sus vidas
sino que en muchos casos también consigue la curación.
Todos estos son los motivos por los que los médicos usan este
medicamento en el tratamiento de los enfermos de cáncer en muchos
países en los que todavía no se ha presentado una solicitud para la
autorización de la comercialización.
Nos permitimos publicar aquí las referencias de médicos de estos países.
AGRADECIMIENTO
Todos los estudios realizados con UKRAIN hasta el momento no han sido financiados por ninguna compañía farmacéutica sino que han
sido estudios iniciados por investigadores. Los científicos que
realizaron estos estudios trabajaban para el enriquecimiento de la
ciencia mundial y para facilitar una mejor terapia de los enfermos de
cáncer. Al presentar su trabajo de investigación en congresos
internacionales, despertaron un amplio interés de la comunidad
científica internacional.
Ellos facilitaron un uso clínico amplio de Ukrain e hicieron
una valiosa contribución para mejorar y salvar muchas vidas. Queremos
expresar aquí nuestro más profundo agradecimiento a todo estos
científicos. Podrán encontrar sus nombres entre los autores de la
bibliografía siguiente.
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