viernes, 26 de junio de 2015

ARTESUNATO contra la malaria

ARTESUNATO -antipalúdico- malaria




Vademecum

ARTESUNATO

Nota importante






DESCRIPCION


El artesunato
es un hemisuccinato derivado de la artemisinina, soluble en agua. A
su vez, la artemisinina es una lactona sesquirterpénica presente
en la Artemisia annua, una planta medicinal china, conocida desde
la antiguedad por sus propiedades antipiréticas. El artesunato
y otros derivados de la artimisinina constituyen hoy día el tratamiento
estandar contra la malaria.



Mecanismo
de acción:
El mecanismo de acción por medio del cual
los compuestos derivados de la artemisinina, incluyendo el artesunato,
disminuyen la gametocitemia circulante, obedece principalmente a una
rápida eliminación de las formas asexuadas y de los gametocitos
inmaduros de P. falciparum que constituyen
la fuente para los gametocitos maduros.



Aunque
no hay consenso sobre el mecanismo a través del cual derivados
de la artemisinina matan los parásitos, varias líneas
de evidencia indican que el artesunato ejerce su acción antimalárica
al perturbar la homeostasis redox en parásitos de la malaria.
Cuando el parásito que provoca la malaria infecta a una célula
de sangre roja, que consume la hemoglobina dentro de su vacuola digestivo,
un proceso que genera estrés oxidativo. En una teoría,
el hierro del hemo reduce directamente el enlace peróxido en
el artesunato, la generación de especies de hierro-oxo altavalentes
y que resulta en una cascada de reacciones que producen radicales de
oxígeno reactivo que daña el parásito y conducen
a su muerte. Una alternativa más recientemente descrito es que
el artesunato interrumpen el ciclo redox celular. Se ha señalado
que el artesunato elimina la fiebre en enfermos con paludismo falciparum
grave de 16 a 25 horas después de la administración parenteral.



Farmacocinética:
el artesunato es inestable en solución neutra y la fórmula
inyectable debe prepararse inmediatamente antes del uso en una solución
de bicarbonato de sodio al 5% para producir la sal de artesunato de
sodio. Después de la administración parenteral, se hidroliza
rápidamente para transformarse en dihidroartemisinina (DHA) que
es el metabolito activo. La preparación oral probablemente se
hidroliza completamente antes de penetrar en la circulación sistémica.



La farmacocinética
del artesunato ha sido investigada después de una dosis única
de 2.4 mg /kg por vía intravenosa administrada como un bolo de
2 min de duración en 28 adultos con malaria por Plasmodium
falciparum.
Después de la inyeccin el artesunato fue rápidamente
convertido en la dihidroartemisina. La semi-vida plasmática del
artesunato fue de 0.17 horas y la de la dihidroartemisinina de 1.30
horas. Las máximas concentraciones plasmáticas del artesunato
fueron de 28.558 ng/mL mientras que la Cmax de la DHA fue de 2.932 ng/mL.
Se observó una amplia variabilidad interindividual



Toxicidad:
la toxicidad del artesunato ha sido investigada durante un periodo de
3 mes en perros tratados por via oral con dosis de 6 mg/kg/día.
Se observó una disminución de la frecuencia cardíaca
debido a una alteración de la conducción AV, asi como
una reduccion en la cuenta de eritrocitos debida a una cierta inhibición
de la eritropoyesis en la médula osea. No se observaron síntomas
de neurotocidad-



Se administró
artesunato a ratas embarazadas diariamente desde el día gestacional
6 al 15 a través de una sonda oral, en dosis 0, 2, 4, u 8 mg/kg
(22 hembras por grupo). Los fetos fueron examinados para detectar anomalías
externas, viscerales y esqueléticas en el 20 día gestacional.
En las madres, no hubo muertes, ni tampoco signos clínicos relacionados
con el tratamiento, cambios en el peso corporal o en la ingesta de alimentos
en ninguno de los grupos de tratamiento. En la necropsia no hubo hallazgos
relacionados con el tratamiento en ninguno de los grupos. En el grupo
de 8 mg/kg, hubo una disminución en el peso del útero
grávido y en el peso de los fetos hembras. También hubo
un aumento en las muertes fetales (resorciones tardías principalmente)
y un aumento en las pérdidas post-implantación (37%) con
la dosis de 8 mg/kg. Con esta dosis se observó un aumento en
la incidencia de alteraciones viscerales y esqueléticas a 4 y
8 mg /. Estos defectos incluyen cambios menores en la apariencia del
riñón y timo, así como costillas ausente o vértebras
torácicas.









 
INDICACIONES
Y POSOLOGIA



Tratamiento
del paludismo falciparum grave en zonas donde hay indicios de resistencia
a la quinina en combinación con mefloquina:



Administración
oral:



  • Adultos
    y niños de más de seis meses: 5 mg/kg por vía
    oral el primer día, seguidos de 2,5 mg/kg los días segundo
    y tercero en combinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis
    única aplicada el segundo día. En unas pocas zonas,
    se puede necesitar una dosis mayor de mefloquina (25 mg/kg) para obtener
    una curación
Administración
parenteral:



  • Adultos
    y niños de más de 6 meses: una dosis de carga de 2 mg/kg
    debe ir seguida de una dosis de 1 mg/kg después de cuatro horas
    y 24 horas. Posteriormente se debe aplicar una dosis de 1 mg/kg al
    día hasta que el enfermo pueda tolerar el artesunato por vía
    oral o durante un máximo de siete días
El polvo
para inyección se debe reconstituir con bicarbonato de sodio
al 5% y diluirse en un volumen igual de solución salina fisiológica
o glucosa al 5% (p/v). Se deberá administrar inmediatamente por
vía intravenosa o intramuscular.



El artesunato
por vía parenteral se debe emplear para el tratamiento del paludismo
falciparum grave
únicamente
cuando hay indicios de que la eficacia antipalúdica de la quinina
está disminuyendo.






 
 
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES



El polvo
para inyección es difícil de disolver y se debe poner
cuidado en asegurarse de que está disuelto completamente antes
de su administración parenteral. Debe utilizarse siempre inmediatamente
después de la reconstitución. Si la solución está
turbia o precipita, se debe descartar la preparación parenteral.






 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo



El artesunato
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
En las ratas, el artesunato en dosis de 4 y 8 mg/kg ocasionó
un aumento en las muertes fetales (resorciones tardías principalmente)
y un aumento en las pérdidas post-implantación (37%).
Con estas dosis se observó un aumento en la incidencia de alteraciones
viscerales y esqueléticas. Se tiene escasa experiencia con respecto
al empleo de este fármaco en el embarazo, pero la preparación
parenteral no debe dejar de administrarse si se considera que puede
salvar la vida de la madre.



La inocuidad
del artesunato durante el primer trimestre no está establecida.






 
 
INTERACCIONES


El artesunato
puede aumentar las concentraciones plasmáticas y el AUC de los
fármacos que son sustratos de la CYP2D6. En un estudio en voluntarios
la administración de 180 mg pironaridina tetrafosfato + 60 mg
artesunato durante tres días aumentó las concentraciones
plasmáticas de 100 mg del metoprolol en un 48% y el AUC en el
26%. Se deben tomar precauciones cuando se administran fármacos
que son sustratros de la CYP2D6 con la combinaciòn artesunato/pironaridina.



El artesunato
se utiliza concomitantemente con mefloquina, amodiaquina, sulfadoxind-pirimetamina,
piperaquina y pironaridina.






 
  REACCIONES
ADVERSAS

Puede
producirse una fiebre de origen medicamentoso. Se ha observado neurotoxicidad
en estudios sobre animales, pero no en los seres humanos. Dada la incertidumbre
acerca de los efectos tóxicos, se debe actuar con cautela cuando
se aplica un tratamiento de más de tres días.



Se ha
observado cardiotoxicidad después de la administración
de dosis elevadas.






 

PRESENTACION


ARTESUNATO,
tabletas de 50 mg (artesunato)

Polvo para inyecciones de 60 mg de artesunato anhidro en ampollas de
1 ml + bicarbonato de sodio al 5% en ampollas de 0,6 ml



En combinación
con pironaridina, se comercializa como PYRAMAX






 
 
REFERENCIAS



  • Ana María
    Vásquez, Felipe Sanín, Luis Gonzalo Álvarez,
    Alberto Tobón, Alexandra Ríos, Silvia Blair. Estudio
    piloto de la eficacia y de los efectos sobre los gametocitos del esquema
    artesunato-mefloquina-primaquina para la malaria por Plasmodium falciparum.
    Biomédica vol.29 no.2 Bogotá Apr./June 2009
  • Adjei GO, Goka
    BQ, Enweronu-Laryea CC, Rodrigues OP, Renner L, Sulley AM, Alifrangis
    M, Khalil I, Kurtzhals JA.

    Malar J. 2014 Sep 19;13:369 A randomized trial of artesunate-amodiaquine
    versus artemether-lumefantrine in Ghanaian paediatric sickle cell
    and non-sickle cell disease patients with acute uncomplicated malaria.

  • Morris CA, Pokorny
    R, Lopez-Lazaro L, Miller RM, Arbe-Barnes S, Duparc S, Borghini-Fuhrer
    I, Shin JS, Fleckenstein L.Pharmacokinetic interaction between pyronaridine-artesunate
    and metoprolol. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Oct;58(10):5900-8
  • Li Q, Remich
    S, Miller SR, Ogutu B, Otieno W, Melendez V, Teja-Isavadharm P, Weina
    PJ, Hickman MR, Smith B, Polhemus M. Pharmacokinetic evaluation of
    intravenous artesunate in adults with uncomplicated falciparum malaria
    in Kenya: a phase II study. Malar J. 2014 Jul 22;13:281. doi: 10.1186/1475-2875-13-281.
  • Jullien V, Valecha
    N, Srivastava B, Sharma B, Kiechel JR.Population pharmacokinetics
    of mefloquine, administered as a fixed-dose combination of artesunate-mefloquine
    in Indian patients for the treatment of acute uncomplicated Plasmodium
    falciparum malaria. Malar J. 2014 May 23;13:187. doi: 10.1186/1475-2875-13-187
  • Yin JY, Wang
    HM, Wang QJ, Dong YS, Han G, Guan YB, Zhao KY, Qu WS, Yuan Y, Gao
    XX, Jing SF, Ding RG.
    Subchronic
    toxicological study of two artemisinin derivatives in dogs.PLoS One.
    2014 Apr 16;9(4):e94034.
  • Chung MK, Yu
    WJ, Lee JS, Lee JH.Embryotoxicity and toxicokinetics of the antimalarial
    artesunate in rats. Toxicol Res. 2013 Mar;29(1):27-34.
  • Shah NK, Schapira
    A, Juliano JJ, Srivastava B, MacDonald PD, Poole C, Anvikar A, Meshnick
    SR, Valecha N, Mishra N
    Nonrandomized
    controlled trial of artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine with
    or without primaquine for preventing posttreatment circulation of
    Plasmodium falciparum gametocytes..

    Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2948-54
  • Duparc S, Borghini-Fuhrer
    I, Craft CJ, Arbe-Barnes S, Miller RM, Shin CS, Fleckenstein LSafety
    and efficacy of pyronaridine-artesunate in uncomplicated acute malaria:
    an integrated analysis of individual patient data from six randomized
    clinical trials..

    Malar J. 2013 Feb 21;12:70. doi: 10.1186/1475-2875-12-70.

 
  Monografía
creada el 5 de octubre de 2014. Equipo de Redacción de IQB
 
  buscar  
 


 

Sibir un nivelMapa de esta Web. El mejor sitio para comenzar

No hay comentarios:

Publicar un comentario